第539章 别人走过的路，未必走得到尽头（2/2）

自前年年，科技大学发现β-烟酰胺单核苷酸可将实验组寿命延长30%后，叶氏制药的β-烟酰胺单核苷酸价格就一直居高不下。直到今年，高价收购的武田药业工业凭借首款平价「长寿药」艾沐茵（内核成分β-烟酰胺单核苷酸），才迅速将其推向普罗大众。艾沐茵和补脑针上线永旺超市、家乐福超市后，立即引发富人们疯抢，短期内便获得众多好评。令外界不可思议的是，武田药业上升势头很快，仅4个月，艾沐茵系列产品销量飞涨了30倍。

值得一提的是，艾沐茵是全球第一家，也是目前唯一一家通过FDA标准GRAS安全认证的「长寿药」产品，这无疑给其上了一道「安全阀」。「长寿药」把长寿药授权给武田等自家子公司后降价销售，业绩出现了暴涨，对于叶华来说，如今面对性价比更高、产品更安全、销售渠道更广的艾沐茵，其实赚得更多。

「叶老师，自噬与衰老相关的信号通路、自噬的受损如何导致年龄相关的疾病，以及相关的自噬诱导剂又是如何的呢？」余小红坐下后侧头看了眼她身旁叶华问道。

「自噬是由多种应激压力诱导的，包括营养剥夺、生长因子缺乏、基因毒性压力、蛋白质和细胞器受损。自噬通过清除受损的组分和维持能量和营养分子的供应来减轻这些压力。在调节自噬的多种信号传导通路中，与衰老和寿命相关的两种激酶不得不引起重视：mTOR和AMPK。mTOR是自噬的负调节因子，它响应来自营养素和生长因子通路的信号，以控制细胞的生长和代谢。在营养充足的条件下，mTOR磷酸化ULK1并阻止其与ATG13和FIP200（ULK相互作用蛋白）形成复合物，从而抑制自噬。相反营养饥饿等应激压力抑制mTOR并促进自噬。相比之下，AMPK正向调节自噬。AMPK由能量压力激活，它通过AMP/ ATP比率的增加来感知。激活后，AMPK通过多种机制刺激自噬。首先，它磷酸化并激活ULK1和Beclin-1-VPS34复合物，以促进自噬体诱导的早期反应。其次，AMPK通过磷酸化和抑制RAPTOR（mTOR的调节相关蛋白）来抑制mTOR。最后，AMPK仿真TSC1-TSC2复合物活性，其抑制mTOR。」一边说着，叶华一边在余小红的笔记本上写写画画起来。

「这是调节自噬和寿命的信号通路。自噬过程中的不同阶段受不同的信号影响。自噬途径中的第一步是前自噬体结构的成核，其受ULK1 / 2-ATG13-FIP200激酶复合物的调节。营养素和生长因子通过受体酪氨酸激酶（例如胰岛素生长因子受体）触发向下游效应物的信号传导。最终，这些信号会到达mTORC1和AMPK上，它们协调地修饰ULK复合物以影响其在PAS形成中的功能。热量限制，雷帕霉素和二甲双胍通过mTOR-AMPK轴影响信号传导以激活ULK1/ 2并促进自噬途径中的早期步骤。随后通过Beclin-1，ATG14和VPS34形成的复合物修饰PAS以形成隔离膜，其扩张与涉及ATG7，ATG5，ATG12，ATG16和ATG3的两种泛素样反应相关，最终将磷脂酰乙醇胺缀合到LC3。这一过程由调节ATG表达的转录因子TFEB和FOXO3a控制，还通过脱乙酰酶Sirtuin-1和乙酰转移酶EP300的转录后乙酰化来控制。热量限制，白藜芦醇和亚精胺影响LC3缀合过程以激活自噬。LC3-Ⅱ靶向自噬体膜，对于膜扩增和内容物隔离是必需的。最后，自噬体密封，并通过自噬体-溶酶体融合将隔离的内容物递送至溶酶体。」

「自噬对维持蛋白质稳态至关重要。自噬与泛素蛋白酶体系统协作降解有毒蛋白。有丝分裂后细胞表现出受损的蛋白质稳态，进而导致与年龄相关的神经退行性疾病。在大脑神经元中，自噬受损促进了与神经退行性疾病相关的有毒蛋白质聚集体和受损细胞器的累积。阿尔茨海默病是最常见的与年龄相关的神经退行性疾病。AD涉及细胞外β-淀粉样蛋白斑块的沉积和细胞内含有超磷酸化tau的神经原纤维缠结。Aβ和tau是自噬的底物，载满未消化底物的自噬结构表明AD中的自噬受损。跨膜蛋白中的AD相关突变也导致自噬过程受损。帕金森病是由多巴胺能神经元变性引起的与年龄相关的神经变性疾病。其与含有α-突触核蛋白的细胞内蛋白质聚集体增加和其他细胞扰动（包括线粒体功能障碍和失调的自噬）相关。虽然α-突触核蛋白聚集体抑制分子伴侣介导的自噬，但它们也会损害自噬体成熟和溶酶体降解。可溶性α-突触核蛋白水平的增加导致ATG9的错误定位，并抑制自噬体形成........」

「自噬功能出现障碍导致与年龄相关的疾病。a，自噬通过降解错误折叠和聚集的蛋白质来维持蛋白质稳定。泛素化缀合系统的E2活化酶和E3连接酶促进蛋白质聚集体的泛素化，隔离在自噬体内并随后在溶酶体内降解。b，通过线粒体自噬清除受损的线粒体。E3泛素连接酶被募集到受损的线粒体中，在那里它们促进线粒体蛋白质的泛素化。自噬货物受体识别泛素修饰的线粒体，促进它们在自噬体内的隔离和溶酶体介导的分解。线粒体损伤相关的分子也可能引发炎性细胞因子的产生。c，自噬通过促进核层的分解和降解来调节衰老。年龄相关的基因毒性应激刺激核层内的LC3和lamin B1与染色质片段一起出芽进入细胞质。细胞质染色质片段刺激先天免疫途径，并通过自噬膜捕获递送至溶酶体进行降解。在衰老期间从溶酶体释放的游离胺基酸支持合成代谢活性，包括构成SASP的炎性细胞因子的产生。」

「我们开发了增强自噬功能以治疗年龄相关疾病的药物。常见的就是仿真CR即热量限制的生化生理作用来诱导自噬的药物，即所谓的CR仿真物，通过靶向营养感应途径激活自噬，包括作用于mTOR，AMPK，IGF-1和Sirtuins的小分子化合物。如雷帕霉素、二甲双胍、白藜芦醇和亚精胺。虽然变构mTOR抑制剂雷帕霉素延长了哺乳动物的寿命并改善了小鼠的神经变性和骨关节炎，但副作用（如免疫抑制和胰岛素抵抗）限制了其在抗衰老疗法的应用。这推动了更优异mTOR抑制剂的开发，如第三代mTOR抑制剂—Rapalink-1。目前被批准用于治疗糖尿病的二甲双胍也可能延缓衰老。白藜芦醇和亚精胺是营养补充剂，可延长动物寿命，改善小鼠的神经变性，代谢功能障碍和炎症。

「我就说说具有代表性的自噬诱导剂及其作用机制。例如BH3-仿真物，通过减轻Beclin-1的Bcl-2抑制而诱导自噬，如Navitoclax / ABT-263和ABT-737。我们另外一组研究人员利用一个小分子库筛选鉴定了15种自噬诱导化合物，其选择性地靶向衰老细胞，包括多种热休克蛋白90（HSP90）抑制剂，其抑制了原代小鼠中的老年疾病。这些发现支持使用药理学自噬诱导剂治疗与年龄相关的疾病........」

「叶老师，你说的这些我都在数据库里了解一些，我也想成为叶老师你这样的以为诺贝尔奖的教授，有没有快速点的途径？。」

「小红，诺贝尔奖哪里这么容易拿的，去我家，我再帮你补补课。」

「........」